La santé humaine et la science biomédicale ont changé ensemble au cours des deux derniers siècles. De 1850 à 1920, une meilleure nutrition et une meilleure prévention des infections épidémiques ont contribué à une amélioration importante de l'espérance de vie et à une réduction de la mortalité infantile et maternelle. Ces difficultés ont maintenant diminué dans la plupart des régions du monde. Les maladies chroniques sont devenues les principales menaces d'une vie saine et, au cours du dernier demi-siècle, nous avons assisté à une deuxième vague d'amélioration de la santé grâce aux gains énormes dans la lutte contre les maladies cardiovasculaires et le cancer. S'il est bien connu que l'espérance de vie dans le monde industrialisé est passée d'environ 50 ans en 1900 à environ 70 ans en 1950, l'ajout d'une espérance de vie de dix ans depuis 1970 est beaucoup moins apprécié. Cependant, une riche expérience théorique et pratique de ce qui motive cette récente vague de réalisations révèle des principes qui sont établis de manière fiable en tant que concepts de base en sciences biomédicales et connexes.

À quoi ressemblent les progrès transformationnels dans la réduction du fardeau des maladies chroniques et comment cela s'est-il produit? Que peut-il nous dire sur les moyens les plus prometteurs pour la croissance future de la population en santé?

Comment nous sommes devenus plus sains

Les maladies cardiovasculaires (MCV) ou le cancer sont causés par environ les deux tiers des décès aux États-Unis et dans la plupart des pays industrialisés. Bien que la charge et le caractère des deux catégories de maladies se soient considérablement améliorés au cours des dernières décennies, l'ampleur de la diminution de l'incidence (émergence de nouveaux cas mortels ou non mortels), de la prévalence (proportion de la population vivant avec une maladie chronique) et de la mortalité au cours des 60 dernières années n'est pas largement appréciée. . Les taux de mortalité par maladie coronarienne (CHD), la forme la plus courante de MCV aux États-Unis, ont culminé en 1968 et ont chuté de 2 à 3% chaque année jusqu'aux deux dernières années. Après ajustement pour tenir compte des changements dans la structure d'âge de la population, la réduction totale dépasse maintenant 75%. Bien sûr, bien que le KVH reste répandu, il y a au moins six cent mille décès de KVH en moins par an en raison de cette baisse aux États-Unis, et le nombre total de décès évités depuis 1968 est d'environ vingt millions. Ce succès sans précédent dans la réduction du fardeau de la principale cause de décès dans les pays industrialisés a été obtenu grâce à des avancées à plus d'un titre, et non à travers une seule intervention: une compréhension claire du processus étiologique; identifier les efforts de sensibilisation du public au rôle de l'alimentation et de l'activité physique, en particulier; interventions politiques réussies pour promouvoir des produits comme les produits laitiers faibles en gras et l'élimination des gras trans des denrées alimentaires; l'introduction de médicaments sûrs, peu coûteux et efficaces pour traiter les facteurs de risque causaux tels que l'hypercholestérolémie et la pression artérielle; et traitement avancé des cas aigus et des maladies avancées des artères coronaires. Les diminutions rapides des décès dus aux accidents vasculaires cérébraux, une autre composante des maladies cardiovasculaires, ont été encore plus importantes que les diminutions des maladies coronariennes.

Bien que sa taille soit assez petite, des progrès ont été accomplis dans la réduction de la mortalité par cancer. Aux États-Unis, la mortalité totale due au cancer liée à l'âge a chuté de plus de 30% au cours des 25 dernières années. La réduction de l'usage du tabac est le facteur le plus important et représente 40 à 50% de la baisse globale de tous les décès par cancer chez les hommes. La fréquence du tabagisme chez les hommes est passée de 65% à 20% au cours des 70 dernières années. La mortalité par cancer du poumon a diminué de 50% chez les hommes depuis 1991; les décès par cancer du côlon ont chuté de 50% pour les deux sexes; les décès par cancer du sein chez les femmes sont maintenant inférieurs de 40%. Les taux de mortalité par cancer du col utérin ont diminué de 60% depuis 1975 et la mortalité par cancer de la prostate a diminué de plus de 50% depuis 1994.

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Crédit: Pennsylvania University

Le cancer, bien sûr, est une combinaison d'une grande variété de tumeurs, chacune ayant des causes différentes, des origines naturelles et des difficultés de prévention, de détection et de traitement. Cependant, les principales forces motrices peuvent être identifiées. Il est responsable de la forte baisse du tabagisme, d'une diminution du cancer du poumon chez les deux sexes et d'une diminution du nombre de décès par cancer du larynx et peut-être de la vessie. L'adoption généralisée de technologies permettant un diagnostic précoce (pour le cancer du sein et de la prostate) ou la détection d'affections précancéreuses (col et col) semblent être les plus grands contributeurs à la réduction de la mortalité de ces cancers, mais l'amélioration des techniques chirurgicales et des options de traitement a probablement joué un rôle.

Ainsi, la biomédecine moderne, en particulier la composante axée sur la prévention, a entraîné un changement transformationnel non seulement pour les maladies infectieuses mais aussi pour les maladies chroniques qui ont causé des difficultés désespérées il y a moins de vingt ans. Au cours de cette transformation, nous avons accumulé une riche base de connaissances sur quelles recherches, quels outils et quelles stratégies de mise en œuvre fonctionnent pour réduire le fardeau des maladies et des décès.

Pendant ce temps, encore une fois sur le banc

Pendant la majeure partie de cette période de santé publique remarquablement améliorée, le domaine génétique a fonctionné dans des sous-disciplines bien définies dans une variété de domaines, tels que l'élevage sélectif d'animaux et l'amélioration des rendements des cultures, la modélisation statistique de l'hérédité et l'étude expérimentale pour comprendre les troubles monogéniques. L'une des réalisations les plus importantes au début de la génétique a été une indication claire que les caractéristiques les plus courantes ou complexes sont hautement polygéniques – c'est-à-dire, en raison des petits effets combinés de nombreux gènes. En 1953, la caractérisation de la structure à double hélice de l'ADN et la séparation de la façon dont les gènes sont exprimés en termes de fonction moléculaire ont émergé dans une nouvelle ère qui s'est fortement concentrée sur les voies moléculaires qui façonnent la croissance et la maturation de l'organisme. L'émergence d'une technologie de séquençage de gènes plus rapide et plus efficace dans les années 1980 a déclenché l'explosion de nouvelles opportunités de recherche et, par conséquent, la génomicisation de la génétique, qui est une discipline scientifique raisonnablement discrète, s'est transformée en un projet beaucoup plus ouvert avec les lieux où elle a été fondée. une définition précise et mécanique – non seulement le transfert d'informations intergénérationnelles sur l'ADN germinal, centre traditionnel de la recherche génétique, mais la séquence causale sous-jacente à presque tous les processus pathologiques. La rampe de lancement de cette nouvelle ère a été le Human Genome Project, dirigé par James Watson, le décodeur à double hélice dans sa phase initiale. À un coût prévu de 3 milliards de dollars, seul le gouvernement fédéral, principalement les National Institutes of Health, pourrait faire un effort aussi vaste et ciblé.

Cet énorme projet a encouragé les membres de la communauté génomique à se considérer comme des acteurs transformationnels dans toutes sortes de recherches médicales et à promettre des avantages tout aussi transformateurs pour la santé. Comme l'a déclaré le NIH dans son énoncé de mission, "Le but de la recherche du NIH est d'obtenir de nouvelles informations pour prévenir, détecter, diagnostiquer et traiter les maladies et les handicaps." La génomique était la clé de cette tâche. En juin 2000, lorsque le président Bill Clinton a annoncé l'achèvement du projet sur le génome humain, le monde espérait diagnostiquer, prévenir et traiter la plupart des maladies humaines, mais pas toutes. Vingt ans plus tard, les revendications de grande ampleur concernant l'ampleur des investissements, le dynamisme dans le domaine et l'impact transformationnel sur la santé et la médecine n'ont fait que s'accélérer.

La génomique a mûri depuis 2000 et s'est transformée en une quête ouverte qui couvre les domaines de la façon dont les cellules régulent l'activité métabolique et l'impact de toutes les expositions environnementales que les individus rencontrent tout au long de leur vie. En conséquence, une énorme croissance des ressources consacrées à la recherche, à l'éducation, au développement et à la mise en œuvre de technologies, y compris la réaffectation réelle des ressources utilisées dans les disciplines biomédicales traditionnelles, a été dirigée vers la biomédecine axée sur la génomique. Avec un budget annuel de 39 milliards de dollars, les NIH ont activement promu ce programme et investissent actuellement environ la moitié de ses ressources dans la recherche génomique. Parallèlement, les NIH dépensent de moins en moins en recherche sur la prévention et la santé publique. Dans le but de faire de la génomique la base d'une nouvelle ère de «médecine sensible», le directeur des NIH, Francis Collins, a lancé le programme de recherche All of Us pour s'assurer qu'un million d'Américains séquencent tous leurs génomes. le coût total est d'environ 1 milliard de dollars. Comme le NIH l'a expliqué dans Collins en mai 2018, il continue de développer un message de promesse illimité pour cette science: «Nous espérons voir plus de prévention des maladies, un diagnostic de maladie moins grave et un temps de santé prolongé.» La science génomique est maintenant offerte comme base pour la future médecine basée sur la population.

De la maladie et du génome

Par conséquent, nous sommes aux premiers stades d'une transition décisive entre l'approche polyvalente qui a fait de tels progrès au cours des deux derniers siècles et le nouveau modèle guidé par les sciences génomiques et capturé par le terme «médecine de précision». Alors, que devons-nous attendre de la génomique et de la médecine personnalisée pour répondre à d'énormes problèmes de santé chroniques comme le diabète, la démence, l'arthrite, l'insuffisance rénale – et bien sûr les maladies cardiovasculaires et le cancer? Quels sont donc les principaux défis de la violence et du suicide? Sur la base des principes bien établis de la biomédecine et de l'histoire de la santé publique, les factures émises par la génomique sont-elles susceptibles de gagner en valeur? La preuve du succès au cours des vingt premières années de l'ère génomique justifie-t-elle des prédictions originales et continues de progrès transformationnels en santé des populations?

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Crédits: Futuristech

Malgré la crise indéniable actuelle du système de prestation de soins de santé, nous nous concentrons maintenant sur une technologie majeure et une structure de biologie de base. Nous pouvons collecter une large gamme d'agents pharmacologiques efficaces, transplanter de nombreux organes solides et effectuer des procédures chirurgicales extraordinairement complexes; nous pouvons détecter et traiter de nombreuses conditions dans leurs premiers stades; Nous avons développé de nombreuses façons de prévenir la maladie, en particulier avec les armes de la politique sociale, avant qu'elle ne commence. Au cœur de ces avancées se trouve un ensemble de principes liés à la cause de la maladie et à la manière dont des améliorations à grande échelle de la population sont réalisées.

Au milieu du XIXe siècle, le grand pathologiste allemand et défenseur de la santé publique Rudolf Virchow a déclaré que "la maladie de masse signifie que la société est courante". Un cadre plus contemporain de ce principe soulignera que, comme le reste du règne animal et végétal, la longue lignée évolutive des humains nous a bien adaptés à la vie sur cette planète. En conséquence, la grande majorité des risques pour la santé provient de plus de 90% des informations codées dans notre ADN et non d'une exposition environnementale nocive sur notre parcours de vie. Comme le montre l'histoire des épidémies, l'adaptation génétique humaine ne correspond pas aux menaces pour la santé émergente. Qu'il s'agisse d'une nouvelle variante du virus de la grippe, du tabagisme ou d'une énorme augmentation de la consommation de graisses animales pour le choléra, lorsqu'un nouvel agent apparaît sur la scène, le génome humain ne peut empêcher la mort précoce de millions de personnes. En d'autres termes, le génome humain ne s'exprime pas comme la cause dominante ou principale de la maladie de masse.

Les forces évolutives ont parfois fourni de nouvelles adaptations préventives aux épidémies spécifiques au site – le rôle de la drépanocytose et de la thalassémie dans la réduction du risque de paludisme grave dans certaines populations africaines. Cependant, le répertoire génétique de notre espèce nous rend sensibles à de nombreuses expositions nocives, qui varient selon le temps et le lieu, pour que les forces de l'évolution réagissent. Les maladies de masse avec une couverture mondiale – des maladies survenant dans au moins 5% à 10% de la population mondiale – sont presque toujours causées par des insultes généralisées en dehors de l'organisme, que ce soit dans les conditions sanitaires des villes médiévales émergentes. conditions de guerre de fossé qui ont contribué à la peste ou au déclenchement de la grippe de 1918. Les maladies de masse sont le produit des communautés dans lesquelles nous vivons.

Au cours des périodes précédentes, les calories totales insuffisantes et les sources insuffisantes de nutriments spécifiques étaient les principaux facteurs de risque. À l'ère moderne, la surexposition à des substances qui sont souvent inhalées, avalées ou absorbées par la peau sont les principales causes de la maladie courante. Les événements transformationnels de notre progression contre les maladies chroniques résultent de la réduction de ces expositions en réduisant une intervention familière telle que la vaccination, une meilleure alimentation et un comportement modifié. Ce que nous avons appris au cours des deux derniers siècles sur la maladie, la médecine et la santé de la population nous indique que la principale préoccupation pour la prévention des maladies est celle des facteurs externes, qui sont le produit de "sociétés malades" plutôt que les facteurs héréditaires qui changent les individus. risque de niveau. De ce point de vue, la prédiction selon laquelle la médecine génomique sensible mènera à la santé dans la population nécessite de s'écarter fortement de la source de ces avantages dans le passé.

L'inclusion de la génomique dans le courant dominant de la recherche biomédicale viole un autre précédent historique. Bien que la technologie joue un rôle important pour aider à créer l'armement médical existant, de l'imagerie à la chimie clinique et au développement de médicaments, ces avancées technologiques, depuis le moment de la découverte (Roentgenogram) ou en dehors de l'établissement médical, rarement à l'exception de la recherche centrée sur un problème de maladie (vaccins). (lasers, fibres optiques) ont été importés. Les progrès scientifiques qui ont conduit à l'amélioration de la santé ont presque toujours été le résultat d'une recherche qui associe les technologies aux problèmes spécifiques de santé humaine et à leurs solutions cliniques.

Poussée technologique

La plus grande théorie de la génétique moléculaire humaine est que le gène n'est qu'un code qui doit être déchiffré pour résoudre le problème des maladies humaines. Cette théorie a émergé dans les années 1950, simultanément avec le développement de l'informatique moderne et s'est renforcée avec elle, en codant à la racine des programmes. Quelques décennies plus tard, comme nous l'avons noté, la génomique a évolué en tant que technologie de laboratoire et a commencé à être largement utilisée avec le développement de méthodes de séquençage rapides et précises. Ce n'est qu'à ce moment-là que la génomique a été injectée dans la biomédecine traditionnelle et adaptée pour résoudre les problèmes au-delà de sa portée naturelle. Telle qu'appliquée à la médecine clinique, la technologie de séquençage de l'ADN est un outil pour examiner les erreurs de lignée germinale dans le code qui se caractérisent principalement et principalement par Mendel (gène unique). La moralité du déterminisme génétique et l'attrait irrésistible des solutions technologiques ont ouvert la porte à l'adoption de la génomique pour étudier les conditions absentes ou minimales, mais surtout les maladies humaines. Le séquençage (et l'accélération rapide de son efficacité) a rapidement été présenté comme un outil de «cartographie des gènes», attirant ainsi un intérêt de recherche plus large. La vague actuelle de projets de cartographie génétique à grande échelle a été justifiée par un appel au déterminisme génétique – des informations plus apparentes devraient conduire à des solutions plus évidentes. Cette nouvelle information causale proviendrait de zones qui n'ont pas encore été découvertes, d'une manière qui n'a pas encore été prédite.

Cependant, testées, ces hypothèses n'ont pas été suffisamment validées à ce jour. De même, l'effet des variantes génétiques individuelles recherchées a été surestimé, clairement contraire à la théorie supposée de «l'hérédité polygénique de caractéristiques complexes». Le résultat était presque prédéterminé – la théorie génomique a émergé sans rétroaction de la clinique ou de tout autre cadre empirique et a développé et capturé les domaines croissants de la science biomédicale sans preuve de progrès médical dans la population. En effet, plus nous en apprenons sur le génome, plus il semble éloigné du rôle d'un agent causal dans la plupart des maladies courantes. Nous avons toutes les raisons de croire qu'il en sera de même pour les maladies dont l'étiologie reste incertaine.

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Au-delà du respect des principes, nous avons actuellement 25 ans d'expérience en recherche génomique, et plusieurs projets remontent aux années 1970. Tout ce qui se rapproche d'un large résumé de cette science en évolution rapide dépasse notre portée ici. Cependant, une base empirique est nécessaire pour nos préoccupations, et les différents résultats ont maintenant atteint un consensus général dans la communauté universitaire. Cependant, premièrement, il est nécessaire de réaffirmer ce que personne ne peut contester – un soutien adéquat à toutes les branches de la science est un investissement important dans l'infrastructure de la société moderne. Ces investissements ne peuvent être limités à la science, qui promet des avantages à court terme. Actuellement, cet échange pour la génomique a été exprimé avec la pensée de Harold Varmus, ancien directeur de l'Institut national du cancer, que «la génomique n'est pas un moyen de faire de la science, mais de la médecine». Deuxièmement, l'émergence de la technologie génomique a produit de nombreux nouveaux outils au-delà du séquençage de l'ADN qui transforment de nombreuses sciences de laboratoire et améliorent la santé publique, par exemple, contribuant de manière significative à notre compréhension de la propagation des virus dans les épidémies et de l'évolution du médicament. résistance aux nouvelles expériences diagnostiques et à l'immunothérapie du cancer chez les micro-organismes.

Cependant, des changements majeurs dans la santé de la population et la prolongation des années de vie en bonne santé ont une dimension bénéfique pour ces patients, ainsi que pour de nombreux patients.

Quatre (sur cinq) raisons

L'enthousiasme pour la médecine génomique et sensible repose sur de grandes perspectives d'avancement scientifique et médical dans au moins cinq grands domaines.

1. Permettre la prévision des maladies. Bien que des milliers de syndromes génétiques familiaux aient été répertoriés dans la période pré-génomique, il est possible de décrire en détail les variations de la séquence d'ADN et de décrire le succès précoce de la fibrose kystique appelé complexe BRCA lié au cancer du sein, et la maladie de Huntington a promis un succès de traduction beaucoup plus large pour la génomique. Cependant, comme indiqué, les effets sont faibles pour des facteurs génétiques spécifiques pour la plupart des maladies, et des études d'une taille sans précédent sont nécessaires. Beaucoup d'entre eux – à un coût énorme, il va sans dire – sont complets et il existe une littérature solide pour les troubles courants tels que les maladies coronariennes, le diabète, l'hypertension, l'obésité et d'autres caractéristiques métaboliques.

En nous concentrant sur deux problèmes de santé publique actuels, les maladies coronariennes et le diabète, nous avons des preuves claires de la prédiction des risques à partir des marqueurs ADN. Quatre études majeures, représentant collectivement les cohortes de près d'un demi-million de patients, ont publié presque les mêmes résultats. Comme on le sait, la probabilité de mourir d'une maladie coronarienne est due à quatre facteurs de risque majeurs: l'hypercholestérolémie, le tabagisme, l'hypertension artérielle et le diabète. Après avoir pris en compte ces caractéristiques facilement mesurables, les marqueurs ADN fournissent des informations supplémentaires insignifiantes qui déterminent 2% à 3% des personnes pouvant être reclassées comme présentant un risque faible ou élevé. La seule réponse à cette information serait d'ajuster la dose de statine hypocholestérolémiante à un âge plus jeune. Le diabète typique peut être déterminé par environ 80-90% du risque de forme courante de diabète adulte, l'indice de masse corporelle (IMC; un simple rapport taille / poids), et dans près de la moitié des études randomisées, les patients peuvent prévenir le diabète de type 2 et vraiment perdre du poids et du glucose normal le contrôle peut être restauré. Une activité sportive régulière et l'arrêt du tabac modifient également le risque. Très gros travaux, déjà terminés, presque sans additifs …

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